hEDS & HSD-onderzoek: de zoektocht naar oorzaken en diagnostische tests

In 2018 lanceerde de Ehlers-Danlos Society haar baanbrekende $1 miljoen Hypermobiele Ehlers-Danlos Genetische Evaluatie (HEDGE)-studie. Nooit eerder was er een wereldwijde samenwerking van deze omvang geweest om de onderliggende genetische markers voor hEDS te vinden. De studie zal ook zoeken naar andere bloedbevindingen die ons begrip van hEDS kunnen vergroten en kunnen helpen bij de zoektocht naar een diagnostische test. 

Van 2019 tot en met 2021 werden in het kader van de HEDGE-studie 1000 personen gerekruteerd, gescreend en bloedmonsters verzameld bij wie hEDS was vastgesteld op basis van de meest recente klinische criteria die in 2017 zijn vastgesteld.  

Toen begin 2020 de COVID-pandemie uitbrak, heeft het onderzoeksteam zich snel aangepast om de resterende benodigde deelnemers virtueel in te schrijven. Dit wordt in 2021 uitgerold.  

Op basis van onderzoek en deskundig advies zijn er wereldwijd tot nu toe minder dan 200 mensen met hypermobiel EDS geweest die een volledige genoomsequentie hebben ondergaan, en minder dan 500 mensen die een volledige exoomsequentie hebben ondergaan met EDS. Het Broad Institute in Boston voert momenteel een volledige genoomsequentie uit van de 1000 DNA-monsters uit de HEDGE-studie. Zodra alle monsters zijn gesequenced, starten twee teams met de data-evaluatiefase, die naar verwachting twee jaar in beslag zal nemen.  

Joel Hirschhorn, MD, Ph.D.Concordia hoogleraar kindergeneeskunde en hoogleraar genetica aan de Harvard Medical School, zal het team in Boston, Massachusetts, leiden. Christina Laukaitis, MD, PhD, universitair hoofddocent aan de Universiteit van Illinois en het Carle Illinois College of Medicine, zal een team leiden dat in Illinois gevestigd is. 

De afgelopen maanden zijn er een aantal interessante aankondigingen gedaan door Norris Labs bij MUSC Health over de vondst van een kandidaat-gen gerelateerd aan hEDS, dat binnenkort zal worden gepubliceerd. HEDGE onderscheidt zich van dit werk doordat het de eerste en enige populatiestudie is naar hypermobiel Ehlers-Danlos-syndroom waarbij 1000 mensen zijn gesequenced. 

In tegenstelling tot studies binnen specifieke families is HEDGE ontworpen om informatie te verschaffen over veroorzakende genetische varianten binnen de hEDS-populatie door middel van statistische methoden om varianten te identificeren die vaker voorkomen bij hEDS. Studies binnen specifieke families hebben varianten aan het licht gebracht die hEDS-bevindingen in een familie lijken te veroorzaken, maar tot op heden heeft geen enkele studie bevindingen opgeleverd waarvan wordt aangenomen dat ze meer dan ongeveer 2% van de mensen met hEDS treffen. HEDGE is gericht op het begrijpen van de resterende 98%. 

Het HEDGE-analyseteam kondigde in mei 2023 aan dat de data binnen zijn en dat de analyse van 1021 volledige genoomsequenties is gestart. De analisten zijn zeer tevreden over de datakwaliteit en werken aan het identificeren van betekenisvolle genetische varianten. Dit vereist een uiterst zorgvuldig en rigoureus proces, maar ze boeken gestaag vooruitgang.   

Wij willen graag alle vrijwilligers die aan het onderzoek hebben deelgenomen en hun tijd en DNA hebben gedoneerd om ons te helpen bij het onderzoek naar onze toekomst, hartelijk bedanken.   

Houd er rekening mee dat HEDGE een onderzoeksstudie is en geen diagnostische test. Deelnemers ontvangen dus pas feedback of resultaten na afloop van de analyse, die ongeveer 18 tot 24 maanden in beslag neemt. Deelnemers bij wie genetisch bepaalde vormen van EDS worden vastgesteld, worden echter rechtstreeks gecontacteerd.   

Als het onderzoek een genetische variant identificeert die verantwoordelijk lijkt te zijn voor hEDS, zullen we de deelnemers die drager zijn van die variant hiervan op de hoogte stellen en aanvullende informatie verstrekken. Raadpleeg het toestemmingsformulier voor meer informatie over het retourneren van de resultaten. Als we geen relevante genetische varianten in uw deelname identificeren, zullen we niet verder communiceren over uw deelname aan het onderzoek.   

Blijf op de hoogte van HEDGE-onderzoek door onze website te bezoeken. website, lid worden van onze CONNECT-nieuwsbrief, en ons volgen op op je eigen social media pagina's. 

In december 2021 kondigde de Ehlers-Danlos Society $ 260,000 aan om onderzoek te bevorderen en diagnostische hulpmiddelen voor hEDS te versnellen.  

Er is momenteel een onvervulde klinische behoefte aan de ontwikkeling van gevoelige en objectieve diagnostische instrumenten voor hEDS. Dr. Chip Norris van de Medical University of South Carolina, hoofdonderzoeker, en Dr. Clair Francomano van IU University, co-onderzoeker, leiden een onderzoek naar de ontdekking van biomarkers in samenwerking met het Hypermobility Network van de Ehlers-Danlos Society. 

Dit onderzoek moet leiden tot de ontwikkeling van een nauwkeurige en snelle diagnostische test die toegankelijk is voor alle mensen met hEDS wereldwijd, en die de vele barrières overwint waar mensen met hEDS mee te maken krijgen bij het krijgen van een juiste diagnose. 

Dr. Norris en Dr. Francomano zullen een onafhankelijke studie uitvoeren naar de ontdekking van proteomische biomarkers op 1 milliliter menselijk plasma. De monsters zullen worden afgenomen bij 50 mensen met een klinische diagnose van hEDS die deelnemen aan de HEDGE-studie van de Ehlers-Danlos Society. Deze gegevens zullen worden vergeleken met die van 50 gezonde controlepersonen van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. 

In mei 2022 kondigde de Ehlers-Danlos Society $ 400,000 aan voor een nieuwe, uitgebreide studie naar bloed en DNA bij mensen met HSD en hEDS. Deze studie, mogelijk gemaakt door de vrijgevigheid van donateurs, neemt vijftig mensen met de diagnose hEDS en vijftig mensen met de diagnose HSD op om de niveaus van bloedeiwitten, epigenetische markeringen op DNA en de DNA-sequentie te onderzoeken.   

Dit wordt het grootste en meest uitgebreide onderzoek naar bloedeiwitgehaltes tot nu toe en kan inzicht bieden in de aard van de aandoeningen en mogelijk ook de diagnose en behandeling verbeteren.   

Daarnaast zal de studie onderzoeken hoe DNA wordt "gemarkeerd" bij mensen met hEDS en HSD. Deze chemische (epigenetische) markeringen op DNA dienen als een extra informatielaag die de genexpressie reguleert en mogelijk betrokken is bij het ontstaan ​​van deze aandoeningen. Dit is de eerste studie naar een dergelijke epigenetische markering van DNA bij hEDS of HSD.   

De personen met hEDS die aan dit onderzoek deelnemen, maken deel uit van het HEDGE-onderzoek van de Ehlers-Danlos Society. Hun volledige genoom is gesequenced, wat het derde onderdeel van het onderzoek vormt.   

Bij de HSD-deelnemers wordt, naast een eiwit- en epigenetische analyse, ook een volledige genoomsequentie bepaald.  

Wij zijn verheugd om met de volgende personen aan deze studies samen te mogen werken:   

• Dr. Chip Norris, Medische Universiteit van South Carolina — Proteomics  
• Dr. Clair Francomano, IU Health IU University — Proteomics   
• Dr. Bekim Sadikovic, Western University — Epigenetica  
• Dr. Joel Hirschhorn, The Broad Institute van MIT en Harvard, en Dr. Christina Laukitis, Carle Urbana over Windsor — Whole Genome Sequencing-analyse.   

Deelnemers worden geselecteerd uit de leden van The Ehlers-Danlos Society DICE Wereldwijd Register. 

Onderzoek naar nieuwe genkandidaten voor hEDS. Door de genetische varianten die we bij hEDS-patiënten hebben geïdentificeerd te onderzoeken, kunnen we valideren of deze potentiële mutaties (of varianten met onbekende betekenis) relevant zijn voor het veroorzaken van hEDS. Door middel van deze studies zullen nieuwe modellen worden gegenereerd waarmee we kunnen testen hoe genotype kan correleren met fenotype en diverse comorbiditeiten die bij de patiënten worden aangetroffen. 

$150,000 

Hoofdonderzoeker: 

Russell Norris 

Medische Universiteit van South Carolina 

Charleston, South Carolina, VS 

Inzicht in de mechanismen die de ziekte bij hypermobiel EDS (hEDS) veroorzaken, blijft schaars. Een belangrijke reden hiervoor is de enorme variatie in klinische presentatie tussen hEDS-patiënten. Hierdoor is het onwaarschijnlijk dat één enkel genetisch defect verantwoordelijk is voor deze aandoening, maar tegelijkertijd is het ook moeilijk om de exacte moleculaire oorzaak te achterhalen. Gezien de overlap van klinische symptomen met andere EDS-subtypen, die leiden tot afwijkingen in de extracellulaire matrix (ECM), met name bij klassiek EDS (cEDS), is het echter waarschijnlijk dat de mechanismen die ten grondslag liggen aan hEDS ook de ECM in zekere mate beïnvloeden. 

Verschillende technologische ontwikkelingen maken het tegenwoordig mogelijk om grote, complete datasets te verkrijgen en te onderzoeken van al het DNA (genoom), het RNA (transcriptoom) en de eiwitten (proteoom) in een bepaald weefsel- of celtype van een individu. Het is bekend dat bij ziektebeelden veranderingen op deze drie niveaus kunnen worden waargenomen. De omvang van deze veranderingen bij hEDS is echter momenteel niet bekend. 

In deze studie voeren we deze analyses uit op de huid en huidcellen (fibroblasten) van twee aangedane en één niet-aangedane persoon uit 10 verschillende hEDS-families. Daarnaast nemen we ook de huid en fibroblasten van 15 cEDS-patiënten op als positieve controle, aangezien het genetische defect bij deze patiënten bekend is. Daarnaast nemen we 10-15 gezonde vrijwilligers op om de bevindingen bij hEDS- en cEDS-patiënten te vergelijken. Onze aanpak is uniek omdat we alle datasets (genoom, transcriptoom en proteoom) van elk van de geselecteerde personen onderzoeken. Voor zover wij weten, is dit de eerste keer dat een dergelijke integratieve aanpak wordt toegepast om deze uitdagende aandoening te onderzoeken. 

De bevindingen van dit onderzoek zullen nuttig zijn om de defectieve mechanismen bij hEDS, maar ook bij cEDS, te begrijpen. Bovendien kan deze aanpak leiden tot de identificatie van (een) prognostische biomarker(s) voor ziekteprogressie en het ontstaan ​​van complicaties, zoals chronische wijdverspreide pijn of andere symptomen. De kennis die uit deze studies is verkregen, kan ook nuttig zijn voor patiënten met hypermobiliteitsspectrumstoornis (HSD) en patiënten met andere EDS-subtypen. Deze bevindingen kunnen uiteindelijk van invloed zijn op de classificatie en/of groepering van deze patiënten, wat uiteindelijk resulteert in een snellere diagnose, effectievere behandeling en betere begeleiding. 

Onderzoekssubsidie ​​toegekend door The Ehlers-Danlos Society: $ 200,000
Hoofdonderzoeker:
Delfien Syx
Universiteit Gent
Gent, België 

Complexe chronische ziekten zijn verantwoordelijk voor bijna twee derde van de sterfgevallen wereldwijd en de meeste zorguitgaven in de VS. Ze vormen daarmee een grote uitdaging voor de wereldwijde gezondheidszorg in de 21e eeuw. Dankzij technologische vooruitgang zijn er veel veelbelovende tools ontwikkeld om precisiegeneeskunde beter te benutten en zo de diagnose, behandeling en preventiestrategieën voor complexe comorbiditeiten te verbeteren. Er gaapt echter een grote kloof tussen de routinematige medische praktijk en de implementatie van al deze nieuwe tools en procedures, wat een enorme hindernis vormt bij de behandeling van patiënten met complexe chronische aandoeningen. Het Ehlers-Danlos-syndroom, een groep verwante erfelijke aandoeningen die het bindweefsel aantasten, is een typisch voorbeeld van complexe chronische ziekten die miljoenen mensen wereldwijd treffen. 

De kenmerkende kenmerken van EDS zijn onder meer gewrichtshypermobiliteit, zachte en hyperrekbare huid, abnormale wondgenezing en het snel ontstaan ​​van blauwe plekken. De genetische en epigenetische variatie kan echter de mate van huidhyperrekbaarheid en gewrichtshypermobiliteit beïnvloeden, evenals enkele aanvullende klinische kenmerken die verschillen tussen EDS-subtypen, zoals de kwetsbaarheid van zachte weefsels, bloedvaten en holle organen, vroegtijdige parodontale aandoeningen en betrokkenheid van het bewegingsapparaat. Variaties in klinische presentatie en ernst van de symptomen, en de afname van de mate van hypermobiliteit door factoren zoals veroudering, artritis en operaties, kunnen leiden tot onduidelijkheden in de klinische herkenning tussen verschillende klassen van EDS. De genetische oorzaken van hypermobiel EDS (hEDS), het meest voorkomende type EDS, en hypermobiliteitsspectrumstoornissen (HSD) zijn nog onbekend. 

hEDS/HSD komt vaak voor in families, wat suggereert dat genetische aanleg een rol speelt bij de ontwikkeling van de ziekte. Families met een voorgeschiedenis van hEDS/HSD hebben ook een hoge mate van andere comorbiditeiten, zoals chronisch vermoeidheidssyndroom, post-treatment Lyme-syndroom, pediatrisch acuut neuropsychiatrisch syndroom, posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom, gastro-intestinale aandoeningen, dunnevezelneuropathie, craniocervicale instabiliteit, slaapstoornissen en angst. Dit wijst erop dat familiegebaseerde multi-omics-studies zeer waardevol zijn voor het begrijpen van de genetische vatbaarheid en moleculaire basis van hEDS/HSD, aangezien de genetische variatie en blootstelling aan omgevingsfactoren tot op zekere hoogte onder controle zijn. Daarom stellen we voor om een ​​uitgebreide longitudinale multi-omics-studie uit te voeren op bloedmonsters die zijn verzameld van meerdere families met hEDS/HSD. Dit onderzoek zal leiden tot een dieper inzicht in de onderliggende genetische en epigenetische risicofactoren die geassocieerd worden met hEDS/HSD. Door de multi-omics-data te integreren met de klinische informatie van de deelnemers, ontstaat een causaal mechanistisch model van hEDS/HSD en kunnen we sleutelfactoren onderzoeken die therapeutisch kunnen worden aangepakt of als biomarkers kunnen worden gebruikt. Ook krijgen we inzicht in de pathogenese en heterogeniteit. Het langetermijndoel van deze studie is om nieuwe, op bloed gebaseerde biomarkers te ontwikkelen voor een meer haalbare en kosteneffectieve diagnostische en/of prognostische beoordeling van hEDS/HSD en om therapeutische targets en strategieën te identificeren die de patiëntenzorg verbeteren. Daarom hebben we een team samengesteld dat perfect geschikt is om deze uitdaging aan te gaan. 

Onderzoekssubsidie ​​toegekend door The Ehlers-Danlos Society: $ 200,000
Hoofdonderzoeker:
Fereshteh Jahaniani
Stanford University
Palo Alto, VS 

De Ehlers-Danlos syndromen (EDS) zijn een groep erfelijke bindweefselaandoeningen die gekenmerkt worden door gewrichtshypermobiliteit, hyperextensibiliteit van de huid en weefselfragiliteit. Er is fenotypische en genetische variatie tussen de dertien typen. De eerste genetische bevindingen bij EDS hielden verband met veranderingen in collageen, maar de oorzaken van de vele subtypen onthulden verschillende genen die niet betrokken zijn bij de collageenproductie. De genetische basis van het hypermobiele type EDS (hEDS) is echter onbekend. 

hEDS is de meest voorkomende vorm van EDS en omvat gegeneraliseerde gewrichtshypermobiliteit, musculoskeletale manifestaties en milde huidaandoeningen, samen met de aanwezigheid van verschillende comorbiditeiten. Variatie in het spectrum en de ernst van de symptomen en de progressie van het fenotype van de patiënt hangen waarschijnlijk af van een combinatie van leeftijd, geslacht, levensstijl en de waarschijnlijke veelheid aan genen die betrokken zijn bij hEDS. 

Onze studies zijn gestart met een grote familie met erfelijk hEDS. Door middel van onze genetische studies konden we een mutatie identificeren in een vermoedelijk causaal gen. Deze mutatie werd aangetroffen bij elk van de negen getroffen individuen gedurende vier generaties van de familie en bij geen van de niet-getroffen individuen. Sinds deze eerste ontdekking hebben we met succes een muismodel gegenereerd met de corresponderende menselijke mutatie. Deze muizen hebben fenotypes die consistent zijn met hEDS, waardoor de mutatie als causaal kan worden gevalideerd. In dit voorstel willen we deze studies uitbreiden door niet alleen te onthullen hoe de mutatie de ziekte veroorzaakt, maar ook aanvullende causale mutaties te identificeren in grote families met hEDS. Deze studies zullen identificeren waarom patiënten defecten in bindweefsel hebben en zullen aangeven hoe we behandelingen kunnen ontwikkelen om mensen met hEDS te helpen. 

Onderzoekssubsidie ​​toegekend door The Ehlers-Danlos Society: $ 200,000
Hoofdonderzoeker:
Russell Norris
Medische Universiteit van South Carolina
Charleston, VS. 

Het hypermobiele Ehlers-Danlossyndroom (hEDS) wordt gekenmerkt door gegeneraliseerde gewrichtshypermobiliteit, musculoskeletale pijn en andere systemische manifestaties zonder bekende moleculaire basis. Erkenning ervan blijft daarom een ​​uitsluitingsdiagnose op basis van een nieuwe reeks strikte klinische criteria. Patiënten met symptomatische gewrichtshypermobiliteit die niet aan deze nieuwe diagnostische criteria voldeden, worden momenteel geclassificeerd als hypermobiliteitsspectrumstoornissen (HSD). 

Het huidige voorstel beoogt, door middel van geïntegreerde moleculaire, biochemische/fysische en nanowetenschappelijke benaderingen, bioactieve sleutelmoleculen en pathofysiologische mechanismen te ontrafelen die met deze aandoeningen geassocieerd zijn. We hebben eerder aangetoond dat hEDS- en HSD-cellen een pro-inflammatoir matrixafbrekend fenotype delen met een reeks cellulaire kenmerken die typisch zijn voor myofibroblasten. Cellulaire proteoomprofilering van hEDS-myofibroblasten onthulde veranderingen in de expressie van een subset van eiwitten die voornamelijk betrokken zijn bij cellulair metabolisme, redoxbalans, extracellulaire matrix (ECM) homeostase, cytoskeletorganisatie, eiwitvouwing in het endoplasmatisch reticulum, intracellulair transport en secretiepad. Proteoomanalyse van kweekmedia (CM) afkomstig van hEDS-cellen toonde veranderde niveaus aan van verschillende structurele componenten van ECM (waaronder collageen, fibronectine en proteoglycanen), matrixmetalloproteïnasen en hun remmers, en andere uitgescheiden eiwitten waarvan voorspeld werd dat ze zich in extracellulaire blaasjes (EV's) bevonden. Deze eiwitten dragen waarschijnlijk bij aan de overmatige afbraak van ECM en de daarmee gepaard gaande verwerving van het bijzondere myofibroblastachtige fenotype. Bovendien suggereerden voorlopige gegevens, verkregen door fibroblasten in controlegroepen te behandelen met CM-afgeleide oplosbare factoren en EV's afkomstig van patiëntcellen, dat beide fracties mogelijk synergetisch werken om het ziektefenotype te induceren. 

In het huidige project zijn we van plan onze eerdere bevindingen met betrekking tot het proteoom en secretoom te bevestigen en te verdiepen door middel van gerichte in-vitro functionele studies met interessante, ontwikkelde biomoleculen in zowel hEDS- als HSD-myofibroblasten. Dit om de werkingsmechanismen en functionele betekenis binnen specifieke ziektepaden te ontrafelen en zo hun diagnostische toepassing en mogelijk toekomstig gebruik als therapeutische targets te ondersteunen. We zijn ook van plan de secretoomsamenstelling van hEDS- en HSD-myofibroblasten te ontleden door deze te fractioneren in oplosbare macromoleculaire componenten (MC's) en EV's van verschillende groottes. Zo kunnen we specifieke RNA-soorten (waaronder miRNA's), uitgescheiden bioactieve mediatoren en bijbehorende ziektepaden blootleggen die mogelijk bijdragen aan de pathomechanismen van hEDS en HSD. 

Dit onderzoek, gevolgd door gerichte in-vivo translationele studies op het serum/plasma van patiënten, zou moeten bijdragen aan de opheldering van de etiopathogenese van hEDS en HSD, de mogelijkheid bieden om potentiële biomarkers te identificeren die bepalen of deze aandoeningen deel uitmaken van een fenotypisch spectrum in plaats van afzonderlijke klinische entiteiten, en uiteindelijk de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van gerichte therapeutische strategieën met een potentieel voordeel voor de behandeling van patiënten. Gezien het enorme aantal hEDS- en HSD-patiënten zou het project een grote maatschappelijke en economische impact kunnen hebben. Het bereiken van een definitieve en zekere diagnose zal immers een einde maken aan het dure en langdurige diagnostische proces, en de ontwikkeling van gerichte therapieën zal het voorschrijven van ineffectieve medicijnen en onnodige evaluaties verminderen, de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren en hun beperkingen verlichten. 

Onderzoekssubsidie ​​toegekend door The Ehlers-Danlos Society: $ 200,000
Primaire onderzoeker: Marina Colombi, Universiteit van Brescia, Brescia, Italië 

Veel mensen beschouwen het Ehlers-Danlos-syndroom als één aandoening. Onze huidige kennis is echter meer een familie van aandoeningen, elk met zijn eigen genetische oorzaak en unieke kenmerken. Recente ontwikkelingen in de genetische technologie hebben de ontdekking van de oorzaken van verschillende zeldzame vormen van EDS mogelijk gemaakt. Hypermobiel EDS (hEDS) is de meest voorkomende vorm van EDS, en hoewel updates van de diagnostische criteria in 2017 ons vermogen om hEDS correct te diagnosticeren hebben verbeterd, zijn ze niet perfect. Het zou buitengewoon nuttig zijn voor patiënten als we meer zouden begrijpen over de onderliggende oorzaak/oorzaken. 

Eerder onderzoek naar deze vraag suggereerde dat een gen genaamd TNXB mogelijk verantwoordelijk is voor zowel sommige gevallen van hEDS als een ander type EDS, bekend als klassiek-achtig EDS (clEDS). Dit is waarschijnlijk waar, maar dit gen is moeilijk te begrijpen gebleken en vertegenwoordigt in het beste geval een zeer klein percentage van de hEDS-patiënten. Er valt daarom nog veel te leren over de oorzaken van hEDS. Eerder onderzoek heeft gebruikgemaakt van een methode die bekend staat als whole-exome sequencing (WES), waarbij alleen de delen van het menselijk genoom worden geanalyseerd die coderen voor eiwitproducten. Tot nu toe is dit onderzoek niet succesvol gebleken in het vinden van de oorzaken van hEDS. Huidige pogingen om whole-genome sequencing (WGS) te gebruiken om de oorzaak van hEDS te onderzoeken, bieden extra mogelijkheden voor genontdekking, maar de technologie zelf kent beperkingen. 

Wij stellen voor om de vraag naar de oorzaak van hEDS op verschillende manieren te stellen. Ten eerste kunnen we, gezien de aard van onze kliniek, een aanzienlijk aantal hele families van getroffen patiënten rekruteren en hen vergelijken met andere, niet-getroffen familieleden. Dit vergroot de kans op nuttige resultaten. 

Ten tweede zullen we de bestaande infrastructuur van het Genomic Answers for Kids-programma gebruiken om te evalueren op bekende genetische aandoeningen die lijken op hEDS, maar andere genetische oorzaken hebben. We hebben in deze studie al verschillende van dergelijke patiënten gevonden, maar verwachten dat er meer zullen volgen. 

Ten derde heeft genomisch onderzoek tot nu toe over het algemeen gebruikgemaakt van next-generation sequencing (NGS)-technologie voor 'short read'-WES en WGS. NGS produceert veel kleine stukjes DNA die vervolgens met de computer worden geordend, zodat de volledige sequentie kan worden geanalyseerd. Omdat de individuele stukjes DNA zo klein zijn, zijn er veel gebieden in het menselijk genoom die NGS niet nauwkeurig kan analyseren. 

Deze studie stelt voor om 3e generatie long-read WGS te gebruiken voor patiënten met een klinische diagnose van hEDS en geen diagnose gevonden op standaard short-read WES. Een langere lengte van elke gesequencete DNA-streng is gunstig voor de analyse van gebieden die NGS niet nauwkeurig kan analyseren. Dit omvat bepaalde soorten spelfouten en grotere veranderingen in de DNA-structuur. Ten vierde zullen we de individuele sequentie van een persoon gebruiken om deze te vergelijken met 'normale' referenties om te zoeken naar extra stukjes DNA. Concluderend zijn we van mening dat de expertise en innovatieve aanpak die Children's Mercy Kansas City in dit project inbrengt, een aanzienlijk potentieel biedt voor het ontdekken van de oorzaken van hEDS. 

Onderzoekssubsidie ​​toegekend door The Ehlers-Danlos Society: $ 200,000
Hoofdonderzoeker: Tomi Pastinen, Children's Mercy Hospital, Kansas City, Missouri. 

2019 - 

Hypermobiele Ehlers-Danlos-syndroom/hypermobiliteitsspectrumstoornissen (hEDS/HSD) worden gekenmerkt door gegeneraliseerde gewrichtshypermobiliteit, musculoskeletale pijn en lichte systemische manifestaties zonder bekende moleculaire basis. Erkenning ervan blijft daarom een ​​uitsluitingsdiagnose op basis van een nieuwe reeks klinische criteria. Vanuit wetenschappelijk oogpunt is gedetailleerde kennis van de pathogene mechanismen een essentieel uitgangspunt voor de ontwikkeling van gerichte behandeling/therapieën voor zeer invaliderende symptomen die de kwaliteit van leven en het werkvermogen van hEDS/HSD-patiënten aanzienlijk verminderen. Het ontrafelen van de complexiteit die ten grondslag ligt aan de etiologie van hEDS/HSD en hun pathogenetisch verband met musculoskeletale pijn zal daarom zeker bijdragen aan een meer haalbare diagnostische beoordeling en/of prognose van de aandoening, en aan het verbeteren van de kennis over de mechanismen van het ontstaan ​​en de chroniciteit van musculoskeletale pijn. Musculoskeletale pijn vormt een grote last voor de algemene bevolking in de meeste ontwikkelde landen. Het voorgestelde onderzoek kan translationeel relevant zijn en een impact hebben op de nationale gezondheidszorgsystemen, gezien het enorme aantal hEDS/HSD-patiënten (enkele honderden patiënten met hEDS/HSD die klinisch zijn geëvalueerd in ons centrum). Het stellen van een definitieve diagnose zal het dure en langdurige diagnostische proces voor deze personen stopzetten. Bovendien zal de openbaarmaking van de pathogenetische achtergrond van deze patiënten leiden tot de ontwikkeling van gerichte behandelingen/therapieën die het voorschrijven van ineffectieve medicijnen en onnodige evaluatie zullen verminderen, wat de behandeling van de ziekte bij patiënten zal verbeteren en waarschijnlijk zal bijdragen aan de verbetering van hun gezondheidszorg. In dit scenario kunnen de bevindingen van de huidige onderzoeksactiviteit worden gebruikt voor toekomstig onderzoek naar de identificatie van diagnostische serumbiomarkers, wat een veelbelovende aanpak zou kunnen zijn voor niet-invasieve diagnostische tests voor hEDS/HSD-patiënten. 

$50,000
Hoofdonderzoeker:
Marina Colombi, PhD
Hoogleraar Medische Genetica
Afdeling Moleculaire en Translationele Geneeskunde Instituut 

Universiteit van Brescia
Viale Europa, 11 – 25123
Brescia, Italië 

Rapport

Hypermobiliteit Ehlers-Danlos syndroom (hEDS) is het meest voorkomende van de 13 EDS-subtypes. Het is tevens het enige subtype zonder geïdentificeerde veroorzakende genen. Deze studie ondersteunt de analyse van genexpressie (RNAseq) bij mensen met hEDS vergeleken met gezonde controlepersonen. Het doel is om genen te identificeren die differentieel tot expressie komen in hEDS, wat kan wijzen op relevante pathogene processen en kandidaatgenen kan ondersteunen die gevonden worden in volledige genoomsequentie. 

$69,020
Hoofdonderzoeker:
Christina M. Laukaitis, MD, PhD, FACP, FACMG
Directeur, Genetische Consultatie- en Counselingdiensten, UAHS Centrum voor Toegepaste Genetica en Genomische Geneeskunde