Prioridades de pesquisa em síndromes de Ehlers-Danlos e transtornos do espectro de hipermobilidade

Caracterização genética e molecular 

Apesar dos avanços revolucionários na pesquisa genética e nas técnicas genômicas, ainda existe um número substancial de pacientes com SED nos quais os testes moleculares atuais não conseguem revelar a causa genética subjacente, deixando-os sem um diagnóstico definitivo. Isso leva à falta de reconhecimento do transtorno, à falta de possibilidades precisas de aconselhamento, a estratégias de tratamento insuficientes ou inadequadas, e consequente sofrimento e redução da qualidade de vida.

Definir e diagnosticar a SEDh continua sendo um desafio. Apesar de múltiplas tentativas, nenhuma explicação molecular definitiva foi encontrada para pessoas com esse diagnóstico. Vários fatores podem contribuir para essa aparente falha, incluindo a falta de clareza nos critérios de inclusão para o diagnóstico e a heterogeneidade do locus (variantes patogênicas em mais de um gene são responsáveis ​​pelo fenótipo). Além disso, vários fatores influenciam a apresentação fenotípica, como gênero, idade, treinamento, limiar de dor e múltiplos fatores genéticos e não genéticos. Registros de bancos de dados internacionais em larga escala de características fenotípicas, combinados com projetos de triagem genética em larga escala, são necessários para descobrir padrões fenotípicos que podem auxiliar o planejamento e a interpretação de dados genéticos na busca da(s) etiologia(s) genética(s) da SEDh.

Além disso, alguns indivíduos apresentam fenótipos de EDS que não se enquadram em nenhum dos tipos atualmente reconhecidos de EDS, clínica ou geneticamente, o que implica que a heterogeneidade genética da EDS, além da hEDS, também não foi completamente resolvida.

prioridades de investigação

• Reunir coleções suficientes de material biológico correspondentes a famílias e/ou coortes (grupos semelhantes) de pacientes, cujas características fenotípicas tenham sido corretamente analisadas. A coleta de dados e amostras biológicas de alta qualidade, bem como seu armazenamento e disseminação, são de fundamental importância. O desenvolvimento, a consolidação e a sustentabilidade de biobancos são áreas específicas que requerem apoio.
• Mapeamento e clonagem de genes responsáveis ​​por doenças; identificação de variantes patogênicas; detecção de deleções de genes ou outras anomalias de dosagem genética ou número de genes presentes.

Fisiopatologia – A função e os sintomas de uma doença (ou dos tipos de EDS e HSD)

Nas últimas duas décadas, muito progresso foi feito na identificação de novos genes para fenótipos distintos da SED, introduzindo conceitos patogênicos novos e, às vezes, inesperados. Isso abre possibilidades sem precedentes para o estudo dos mecanismos patológicos subjacentes às diversas características observadas na SED. A identificação dessas variantes genéticas patogênicas deve ser seguida por estudos fisiopatológicos apropriados para permitir o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. Essa pesquisa requer o uso de diferentes abordagens. Vários modelos celulares e animais que refletem os defeitos genéticos e os mecanismos fisiopatológicos de pacientes com diferentes tipos de SED estão atualmente disponíveis. No entanto, o estudo de modelos animais para SED ainda está em seus estágios iniciais, e a criação de modelos adicionais que reflitam diferentes genes afetados e diferentes tipos de variantes genéticas é necessária. Esses modelos podem ser usados ​​para gerar novos insights sobre os mecanismos da doença, identificar biomarcadores clinicamente direcionáveis, desvendar vias de sinalização e processos celulares para o desenvolvimento de terapias personalizadas e realizar estudos farmacológicos pré-clínicos.

prioridades de investigação

• Desenvolvimento de instalações de imagens e animais transgênicos;
• Estudo de in vitro modelos baseados em células
• Análise integrativa de dados 'ômicos', incluindo genômica, transcriptômica, proteômica, matrisômica, metabolômica, para identificar mecanismos fisiopatológicos comuns e/ou distintos entre os diferentes subtipos de EDS
• Estudo aprofundado da ultraestrutura do colágeno em diferentes tipos de EDS e HSD.
• Identificação de marcadores não genéticos apropriados, biológicos, funcionais etc., a serem usados ​​para diagnóstico e avaliação da progressão da doença.

Para a maioria dos tipos de SED e para a DHS, há relativamente poucos dados de história natural. Pessoas com SED ou DHS nem sempre sabem o que esperar em diferentes fases de suas vidas. Isso se aplica igualmente a crianças, jovens e adultos.

São necessários estudos clínicos que abordem a prevalência e os padrões de características que impactam a qualidade de vida entre os diferentes tipos de EDS e HSD, incluindo manifestações cardiovasculares, dor crônica generalizada, fadiga e distúrbios associados, como distúrbios gastrointestinais estruturais e funcionais, Síndrome de Taquicardia Postural Ortostática e outras preocupações autonômicas, saúde psicológica e hipersensibilidade imunológica.

Além disso, os insights sobre as correlações genótipo-fenótipo são atualmente geralmente insuficientes para aconselhar os indivíduos afetados quanto ao prognóstico de sua doença. É necessário o desenvolvimento de registros internacionais, a combinação de dados clínicos detalhados com dados genéticos e o desenvolvimento das ferramentas necessárias para a implementação desses estudos, em particular ferramentas de gerenciamento de dados para bancos de dados compartilhados vinculados a biobancos.

prioridades de investigação

• A coleta de informações sobre os diferentes tipos de EDS e HSD em termos de incidência e prevalência
• A definição de novas categorias ou entidades nosológicas através da análise aprofundada, a nível clínico/genético, de doenças aparentemente homogéneas ou idênticas.
• O estudo da história natural dessas condições (longitudinal), dos fatores de risco, da gravidade e das complicações associadas, por exemplo:
  • complicações cardiovasculares
  • complicações gastrointestinais
  • complicações hemorrágicas
  • manifestações orais e dentárias
  • manifestações oftalmológicas
  • manifestações genito-urinárias
  • manifestações musculares
  • complicações neurológicas
  • manifestações de problemas relacionados à gravidez
  • saúde mental
• A identificação de fatores que poderiam explicar vários fenótipos, incluindo estudos de correlação genótipo/fenótipo.
• Estudos de qualidade de vida.

Atualmente, não há cura para a SED ou a DHS. As estratégias de tratamento baseiam-se na prevenção e no tratamento de suporte dos sintomas, dependendo da condição subjacente e das manifestações clínicas observadas. Atualmente, não há consenso geral sobre as melhores práticas para vigilância médica, tratamento ou intervenção cirúrgica de complicações graves, sendo necessário o desenvolvimento de recomendações de tratamento baseadas em evidências, a fim de otimizar o atendimento médico e melhorar a saúde do paciente.

Um grande obstáculo ao desenvolvimento de estratégias de tratamento farmacológicas e não farmacológicas, como cirurgia ortopédica e vascular, fisioterapia e controle da dor, é o desenho de ensaios clínicos que podem determinar definitivamente a eficácia de uma terapia. A maioria dos tipos de SED é individualmente rara, e os ensaios são, por definição, pequenos e inevitavelmente "sem poder estatístico". Além disso, o tempo para o diagnóstico é excessivo, os fenótipos clínicos dos diferentes tipos de SED são variáveis ​​e a história natural não é bem documentada.

Portanto, recrutar populações de pacientes razoavelmente homogêneas ou semelhantes é difícil, e frequentemente faltam medidas de desfecho robustas. As oportunidades incluem a criação de registros de pacientes com dados clínicos e moleculares, a conscientização para reduzir o atraso no diagnóstico, o estímulo à colaboração internacional para recrutar coortes ou grupos maiores de pacientes e o aprimoramento do desenho dos ensaios clínicos.

prioridades de investigação

 Estudo de resultados de tratamento/gerenciamento (por exemplo, cirurgia ortopédica, cirurgia cardiovascular, bifosfonatos, fisioterapia, tratamento farmacológico da dor, órteses etc.)

• Pesquisa de intervenção: gestão não farmacológica, incluindo tratamento de distúrbios e problemas relacionados, incluindo, mas não se limitando a, dor, fadiga, disfunção autonômica, incapacidade, bem-estar psicossocial, qualidade de vida e adesão ao tratamento.
• Estudos sobre métodos ideais para fechamento de feridas.
• Ensaios clínicos farmacológicos internacionais bem planejados em vEDS

A Sociedade Ehlers-Danlos está particularmente interessada em compreender melhor os custos e as razões para os atrasos no diagnóstico de SED e SDH. Pesquisas realizadas na última década têm demonstrado repetidamente que o tempo entre a apresentação dos sintomas e o diagnóstico é, em média, de 12 a 14 anos e, para alguns indivíduos, de décadas. Os custos incluem o impacto financeiro (tanto no nível individual quanto nos sistemas de saúde e economias) e o efeito sobre o bem-estar.

Entre os resultados de pesquisas de boa qualidade nessa área, prevemos uma melhor compreensão dos métodos educacionais pelos quais informar tanto o público quanto os profissionais de saúde e assistência social, e uma melhor compreensão do que constitui um serviço de saúde eficaz.